- Megaloblast: 주로 비타민 B12, 엽산(비타민 B9) 등의 결핍시 생성되는 세포로, 적혈구모 세포의 분열이 일어나는 시기에 DNA의 합성은 되지만, 서로 두세포로 분리가 되지 않아 거대세포를 이루게 된다. (impaird DNA synthesis에 의해 발생)
- Myeloid & platelet precursor도 영향을 받아 giant metamyelocyte와 neutrophil band도 골수에서 관찰된다.
- Thrombocytopenia와 leukopenia가 흔히 동반된다.
- PBS 상에서 large, oval shaped RBC (MCV 100이상), hypersegmented (>5 lobes) neutrophil 관찰됨
- 소아기에 발생하는 거의 대부분의 거대적아구성 빈혈은 비타민 B12(코발라민) 또는 엽산의 결핍에 의해 발생하며, 드물게 inborn errors of metabolism에 의해 발생하기도 함.
- 엽산은 시금치와 같은 green leafy vegetable에 풍부하고, 비타민 B12는 육류에 많기 때문에, 육류와 야채를 골고루 충분히 섭취하는 것이 필요하다.
- Nonmegalobastic -> DNA synthesis에 이상에 의한 것이 아닌, increased membrane surface area, accelerated erythropoiesis, alcoholism, and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) 등의 원인으로 인한 macrocytosis
1> Folic Acid Deficiency
- Folate -> tetrahydrofolate으로 변환되는 과정을 거쳐서 DNA replication과 cellular proliferation에 사용된다
- Polygluatmated folates(naturally occuring form) -> hydrolyzed into simple folates -> unconjugated methyltetrahydrofolate의 형태로 세포로 전달
Etiology
1) Inadequate Folate Intake
- 임신, 성장기, 만성용혈성 질환에 의한 엽산의 요구량 증가 대비 부족한 섭취량
- 엽산의 체내 저장량은 비교적 제한적이기 때문에 공급이 부족할시 2-3개월 뒤에 megaloblastic anemia가 발생한다.
2) Decreased Folate Absorption
- 만성 설사, 염증성질환에의한 흡수장애로 엽산결핍이 발생할 수 있다.
- 만성설사는 엽산의 enterohepatic circulation에 장애를 발생
- 항경련제 (phenytoin, primidone, phenobarbital 등) 및 일부 항생제 (trimethoprim) 또한 엽산의 흡수를 저해시킨다.
3) Congenital Abnormalities in Folate Transport and Metabolism
- Hereditary folate malabsorption (HFM): folic acid, 5-tetrahydrafolate, 5-methyltetrahydrofolate, 5-formyltetrahydrofolate (folinic acid) 흡수 장애. -> 생후 2-6개월경우 megaloblasic anemia 발병. 잦은 감염과 설사, 신경계증상 (경련, 발잘지연, 낮은 지능)
- Functional methionine synthase deficiency:
- Dihydrofolate reductase (DHFR) deficiency: megaloblastic anemia, neurologic manifestations
- methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) deficiency: 엽산대사 이상 중 가장 흔함. 심한 케이스에서는 neurologic and vascular complication 발생 가능 (homocystein 상승 때문에?). 그러나 megaloblastic anemia를 유발하지는 않는다.
4) Drug- Induced Abdnormalities in Folate Metabolism
- Methotrexate: binds to DHFR
- Pyrimethamine: toxoplasmosis에 사용되는 약
- Trimethoprim: 항생제
- 위와 같은 약물을 사용하는 경우 folinic acid(5-formyltetrahydrofolate) 복용이 도움이 된다 .
Clinical Manifestations
- 일반적인 빈혈에 의한 증상
- folate-deficiency -> irritability, chronic diarrhea, poor weight gain
- 혈소판 저하증에 의한 출혈도 발생 가능
- congenital folate malabsorption의 경우 hypogammaglobulinemia, 심한 감염, 성장부진, 신경계이상, 인지발달지연이 동반될 수 있다.
Laboratory findings
- Macrocytic anemia (>100fL)
- Low reticulocyte coung
- Nucleated RBC
- Neutropenia and thrombocytopenia
- Large neutrophils w/ hypersegmented nuclei
- normal serum folic acid level: 5-20ng/mL -> 결핍 시에는 <3ng/mL (RBC folate가 더 정확한 지표이다)
- vitamin B12와 철분 수치도 함께 확인해야 하며 보통 정상이다.
- LDH는 상승 소견을 보인다 (marker of ineffective erythropoiesis)
Treatment
- Folic acid 0.5-1.0mg/d
- 혈액학적인 반응이 보일때까지 3-4주간 엽산 치료를 지속
- 이후 folate 0.2mg 포함된 멀티비타민으로 유지치료
2> Vitamin B12(Cobalamin) Deficiency
- Methylcobalamin, adenosylcobalamin: metabolically active derivatives
-> methylation of homocysteine to methionine
-> conversion of methyl-malonyl-coenzyme A to succinyl CoA
- Cobalamin: 사람은 음식을 통해서 섭취해야만 한다 (육류, 계란, 생선, 우유)
- 엽산과는 다르게 체내저장량이 3-5년 정도 유지된다.
- 비타민 B12 결핍 산모에게서 태어난 아이느느 생후 6-18개월 쯤 결핍증상을 보일 수 있다.
Metabolism
Etiology
1) Inadequate Vitamin B12 Intake
- 영아에서 발생하는 경우는 영양적 결핍인 경우가 많음 (비타민 B12 결핍 엄마로부터 모유수유)
- 산모의 B12 결핍은 pernicious anemia, H.pylori infection, celiac disease, 크론병, 췌장기능 이상에 의한 경우가 있다
- gastric bypass surgery, PPI 사용, 채식으로 인한 섭취부족 또한 원인이다
- 결핍에 대한 측정은 increased propionyl carnitine 또는 methylmalonic acid 측정으로 확인 가능
2) Impaired Vitamin B12 Absorption
- 위 수술, 제산제 복용 등으로 인한 IF 결핍
- Pancreatic insufficiency -> impaired cleavage
- Overgrowth of bacteria(diverticula 또는 duplication of small intestine 내부에) -> 소모로 인한 결핍 (이런경우는 항생제 치료가 필요)
- Herediatary intrinsic factor deficiency
- Imerslund-Grasbeck syndrome
3) Transcobalamin deficiency
- 드물다
- autosomal recessive
- plasma homocystein & methylmalonic acid 상승
- transcobalamin 측정으로 확진
4) Inborn errors of cobalamin metabolism
- conversion of Cbl to methylCbl & adenosylCbl로의 전환 이상
- 영유아기에 megaloblastic anemia, 구토, 발달지연, homocystinuria, hyperhomocysteinemia
Clinical manifestation
- 쇠약, 수유 부진, 성장부진, 보챔
- 창백, 설염(glossitis), 구토, 설사, icterus
- neurologic: 감각이상, sensory deficit, hypotonia, seizures, developmental delay
- 혈액학적인 변화 없이 신경학적인 이상 증상만 단독으로 나타나는 경우도 있다.
Laboratory Findings
- Macrocytic, macro-ovalocytosis of RBC
- Large, hypersegmented neutrophil
- neutropenia, thrombocytopenia
- methylmalonic acid, homocysteine 상승
- moderate elevation of serum bilirubin (2-3mg/dL)
Diagnosis
- measuring totla vitamin B12 or TC bound vitamin B12
- clinical sx + macrocytic anemia + abnormal PB smear + normal folate level
- methylmalonic acid, total homocystine 상승
- 영아에서 vitamin B12 결핍이 진단된 경우, 모유수유중이라면 엄마의 B12 결핍, B12 흡수장애를 의심해봐야 한다.
Treatment
- 1-3mcg/d (physiologic dose)
- 적은 용량에서도 hematologic response가 나타남